La letalità sintetica rappresenta un nuovo concetto in oncologia e potenzialmente utile per scoprire nuove terapie anti-cancro. Olaparib rappresenta uno dei pochissimi esempi di farmaci che sfruttano questo concetto e cioè di colpire cellule tumorali in cui sia presente una particolare mutazione che predispone le cellule stesse ad alcuni farmaci chemioterapici. Il presente progetto si pone l'obiettivo di dimostrare che la letalità sintetica può essere ottenuta attraverso la combinazione di più farmaci e l'ambito terapeutico nel quale stiamo lavorando è il tumore al pancreas, uno dei tumori che la più bassa aspettativa di vita. Nei primi due anni di progetto abbiamo portato avanti in parallelo due attività: i) scoprire nuove molecole che siano in grado di mostrare un meccanismo sinergico con Olaparib nel trattamento dell'adenocarcinoma pancreatico, usando modelli molecolari e cellulari; ii) condurre studi di base per dimostrare che il paradigma della letalità sintetica nel trattamento del cancro può rappresentare un approccio innovativo che potrà poi essere utilizzato in altri ambiti terapeutici. i) In questi anni di attività di ricerca abbiamo progettato con strumenti computazionali una serie di molecole che fosse in grado di colpire l'interazione tra la proteina RAD51 e la proteina BRCA2. In questo modo, si previene un meccanismo cruciale alla base della riparazione del DNA e si rendono le cellule tumorali più sensibili al trattamento con Olaparib. Le molecole progettate con metodi computazionali sono state poi sintetizzate chimicamente e poi valutate in termini di attività biologica. Quest'ultimi studi sono stati prima condotti con strumenti biofisici e biochimici e poi con linee cellulari di adenocarcinoma pancreatico per studiare la capacità delle nostre molecole di indurre la letalità sintetica quando combinate con Olaparib. Uno dei nuovi composti ha mostrato un profilo molto promettente e sarà valutato nei prossimi anni per studi in modelli animali per valutarne la potenza antitumorali e i parametri farmacocinetici (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicità). ii) Per quanto riguarda le attività volte a dimostrare nei dettagli i meccanismi molecolari alla base della letalità sintetica nel cancro, stiamo conducendo attività biofisiche sia con candidati farmaci sia peptidi rappresentativi dell'interazione tra RAD51 e BRCA2. In particolare, abbiamo dimostrato che RAD51 è una proteina del citosol che assume una forma fibrillare. Durante la riparazione del DNA, principale meccanismo di RAD51, BRCA2 la lega e la trasporta nel nucleo nella sede di danno al DNA dove RAD51 esercita il proprio meccanismo. Bloccare questa interazione e il successivo reclutamento di RAD51 nel nucleo porta a una ridotta riparazione dei danni al DNA. Dal momento che le cellule tumorali sono geneticamente molto meno stabili delle cellule sane, vanno frequentemente incontro a danno al DNA. Bloccarne la riparazione e contemporaneamente utilizzare farmaci con meccanismo sinergico può portare a letalità sintetica, anche in cellule tumorali particolarmente resistenti come quelle di adenocarcinoma pancreatico. La combinazione di questi studi condotti in parallelo ci può portare a una comprensione profonda dei meccanismi alla base della letalità sintetica e a uno sfruttamento di questo approccio per la scoperta di nuovi trattamenti terapeutici in campo oncologico.